Fille d'un policier et d'une assistante sociale, Déborah François passe le casting de
L'Enfant de
Jean-Pierre et
Luc Dardenne alors qu'elle est encore au lycée. Les frères belges la choisissent pour incarner Sonia, une mère-fille qui se révolte lorsque son petit ami décide de vendre leur bébé. Le film obtient la Palme d'or en 2005 au festival de Cannes, et le jeu de l'actrice est salué par la critique.
Déborah revient fouler le tapis rouge de la Croisette en 2006 pour présenter
La Tourneuse de pages, de Denis Dercourt sélectionné dans la section Un Certain regard. L'actrice s'y révèle convaincante en jeune manipulatrice face à sa partenaire
Catherine Frot. Sans délaisser les réalisateurs belges (
Les Fourmis rouges de Stephan Carpiaux), elle est de plus en plus sollicitée en France, aussi bien du côté des auteurs (
L'Eté indien d'Alain Raoust) que du cinéma à grand spectacle : elle donne la réplique à
Sophie Marceau,
Julie Depardieu et
Marie Gillain dans
Les Femmes de l'ombre, fresque sur la résistance féminine sortie en 2008. L'année suivante Déborah est à l'affiche du beau film de Rémi Besançon
Le Premier jour du reste de ta vie, au succès inattendu, et qui lui offre le César du meilleur espoir féminin.