Il étudie à la London Academy of Dramatic Arts and Sciences. Après avoir été lauréat du Dramologue Award en 1991, Neal McDonough remporte le prix du meilleur acteur au festival Atlantic City. En 2002, Il connaît un grand succès avec son rôle dans Minority Report de Steven Spieldberg. En 2006, il est à l’affiche de Mémoires de nos pères.